La fibromialgia (FM) es una enfermedad caracterizada por dolor crónico generalizado, fatiga y trastornos del sueño. Su fisiopatología aún sigue siendo investigada, ya que se ha vinculado a alteraciones de muy diversa naturaleza como el estrés oxidativo, la inflamación de bajo grado, las neuropatías de fibras pequeñas o los problemas metabólicos. Esta multitud de factores implicados ha provocado que su diagnóstico y tratamiento en la actualidad no sean del todo eficaces.
Uno de los factores más recientemente vinculados a la FM es la composición de la microbiota intestinal. En los humanos, la composición del microbioma intestinal está relacionada con la salud del huésped y se ha asociado a su vez a diversos trastornos crónicos. Estudios recientes han demostrado la existencia de alteraciones en la composición de este microbioma en patologías gastrointestinales y otras vinculadas al dolor. En el intestino, la microbiota participa en diferentes procesos fisiológicos, como por ejemplo, el metabolismo de los ácidos biliares y la absorción de las grasas. Los ácidos biliares se dividen en dos tipos: primarios y secundarios. Los ácidos biliares primarios son secretados por el hígado y facilitan la emulsificación y absorción de los lípidos. Posteriormente, el microbioma intestinal transforma los ácidos biliares primarios en secundarios. En última instancia, los ácidos biliares se unen a receptores específicos como el receptor X farnesoide (FXR), pregnano X (PXR), los receptores de vitamina D (VDR) o el receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G (GPBAR1), iniciando así distintas rutas de señalización molecular. Recientemente, se ha estudiado la relación de los ácidos biliares con la modulación sensorial del dolor, principal síntoma de la FM. Además, en varios estudios se han descrito alteraciones en la composición y función del microbioma intestinal en mujeres con FM en comparación con un grupo control sano, incluyendo la abundancia de al menos 2 especies metabolizadoras de ácidos biliares (Bacteroides uniformis y Prevotella copri).
En este contexto, el presente estudio tiene como objetivo estudiar las posibles alteraciones en los ácidos biliares séricos y su correlación con las bacterias metabolizadoras de ácidos biliares a nivel intestinal y las medidas clínicas.
Para la realización de este estudio se reclutaron un total de 84 participantes (42 mujeres con FM y 42 mujeres sanas). Aquellas mujeres seleccionadas debían tener una edad comprendida entre 30 y 60 años y un diagnóstico que cumpliese con los criterios del American College of Rheumatology de 2016. Además, se excluyeron aquellas que presentasen enfermedades agudas, hubiesen realizado un tratamiento con antibióticos o presentasen cualquier enfermedad comórbida importante, a excepción del síndrome del intestino irritable (SII) y los trastornos afectivos, debido a su alta prevalencia entre las personas con FM. Todas las participantes cumplimentaron los siguientes cuestionarios: Criterios Diagnósticos y Escala de Gravedad de FM, Cuestionarios de Impacto de la FM (FIQ) e Índice de Gravedad del Insomnio (ISI). Además, se tomaron muestras de heces a partir de las cuales se realizó una extracción de ADN, con una posterior amplificación por PCR de las regiones V5-V6 del gen del ARN ribosómico 16S y su consecuente secuenciación mediante la plataforma Illumina MiSeq 250. Asimismo, se extrajeron muestras de sangre para obtener el plasma mediante una centrifugación a 1300 g durante 10 minutos. A partir de esta muestra de plasma se analizaron los ácidos biliares por LC-MS/MS con UHPLC. Los resultados obtenidos se correlacionaron utilizando la correlación de rangos de Kendall. Finalmente, el análisis estadístico de los datos demográficos, antropométricos y las medidas clínicas se realizó mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba χ2 de Pearson utilizando el paquete IBM SPSS Statistics.
Las características demográficas y antropométricas de las pacientes y voluntarias sanas no presentaban diferencias significativas, a excepción del índice de masa corporal (IMC) que era mayor en pacientes de FM. Asimismo, las puntuaciones de los cuestionarios fueron mayores en pacientes, al igual que la prevalencia del SII.
Posteriormente, se estudió la abundancia diferencial entre pacientes y controles sanos de los taxones bacterianos. Como resultado, se encontró la existencia de 28 taxones bacterianos diferenciales, de los cuales 6 eran metabolizadores de ácidos biliares. De estos, Clostrium scindens y Enterocloster bolteae presentaban una mayor abundancia en FM, mientras que Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron y Prevotella copri eran menos abundantes. Mediante el cálculo de la cantidad de varianza, se estudiaron los posibles confusores (consumo de tabaco, alcohol, etc.), obteniéndose como resultado que el diagnóstico de la FM era la variable que explicaba la mayor cantidad de las diferencias observadas. A nivel de las alteraciones de los ácidos biliares séricos, se midieron las concentraciones de 17 ácidos biliares, de los cuales únicamente el ácido α-muricólico presentaba una disminución significativa. Se comprobó si existía una asociación al diagnóstico de FM mediante la combinación de esos 17 ácidos biliares a través de un modelo lineal generalizado. Se obtuvieron 5 ácidos biliares asociados de manera significativa (p < 0,05), donde el ácido glicodesoxicólico y el ursodesoxicólico se encontraban en concentraciones más altas en pacientes mientras que el ácido α-muricólico, el taurochenodesoxicólico y el α + β tauromuricólico en concentraciones más bajas. Por último, para comprobar si la concentración sérica de ácidos biliares puede utilizarse para clasificar a los individuos con FM de los controles sanos, se evaluó el modelo de regresión utilizado para ello. El modelo mostró una precisión del 91,7% en la detección de individuos con FM basándose únicamente en las concentraciones séricas, con una especificidad y sensibilidad que alcanzaron el 90,5% y el 92,9%, respectivamente. Finalmente, para estudiar la relación entre los ácidos biliares y la gravedad de los síntomas se correlacionaron las concentraciones séricas con las medidas específicas de la enfermedad. Mediante un mapa de calor se observó que el α-muricólico presentaba una correlación negativa con la mayoría de los síntomas. A su vez, se estudiaron los posibles efectos de confusión del SII y los trastornos depresivos mediante un análisis de componentes principales (PCA). Únicamente la FM se encontraba asociada a los resultados obtenidos, por lo que se puedo concluir que las alteraciones encontradas en el estudio se debían al diagnóstico de la enfermedad y no a otros factores.
En Pronacera, llevamos años investigando las bases moleculares de la FM, con especial hincapié en el eje mitocondria-microbiota. En línea con los resultados de gran parte de los investigadores especializados en estos factores, y coincidiendo con los hallazgos del trabajo de Minerbi y colabores, hemos observado marcadas diferencias en la composición de la microbiota intestinal de pacientes de FM y voluntarias sanas. Por ello, apostamos firmemente por el abordaje holístico e integrativo de la patología, colaborando estrechamente con equipos especializados en nutrición funcional y medicina integrativa en el ámbito de la FM.
https://journals.lww.com/pain/Fulltext/2023/02000/Altered_serum_bile_acid_profile_in_fibromyalgia_is.9.aspx
