Introducción
La fibromialgia (FM) es una condición crónica que cursa con dolor generalizado y otros síntomas somáticos y cognitivos. En la actualidad, toda la comunidad científica ha aceptado que el dolor tiene causas tanto genéticas como ambientales como, por ejemplo, los hábitos de vida de las personas. De hecho, se observa una mayor prevalencia de dolor en las mujeres que podría ser explicada, por ejemplo, desde el dimorfismo sexual que tiene lugar en la inflamación de los ganglios de la espina dorsal cuando la persona sufre estrés. Desde el punto de vista genético, el gen más estudiado en relación al dolor es el que codifica la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Su implicación en las rutas dopaminérgicas lo hace un candidato principal en el estudio del procesamiento del dolor en el sistema nervioso central. Otros genes, como los que codifican el receptor mu-1 opioide (OPMR1) y el transportador de la serotonina 5-HTT (5-HTTLPR) se han visto implicados en la modulación del dolor tanto en personas con FM como en voluntarios sanos. Además de los mencionados, aquellos genes que sintetizan el receptor CD38, la glicina amidinotransferasa (GATM) la histidina descarboxilasa (HDC) y el proto-oncogen Fos (FOS) también se han señalado como responsables de alteraciones músculo-esqueléticas, psicológicas o, incluso, inmunológicas.
En lo que respecta a la influencia del ambiente en el procesamiento del dolor en la FM, se ha demostrado que una mayor actividad física reduce la percepción del dolor en los pacientes que lo practican. Sin embargo, pocos estudios han registrado la interacción del genotipo y el ambiente en el procesamiento del dolor en pacientes de FM. Esto es debido al complejo fenotipo que muestran estas personas. Por tanto, la hipótesis de este estudio es que el dolor no solo se relaciona al genotipo individual, si no a las interacciones gen a gen y a la propia interacción de la actividad física con el dolor. Así, los objetivos son (i) analizar la asociación singular de 64 polimorfismos de 34 pacientes, así como la asociación gen-gen, gen-actividad física y gen-sedentarismo con la percepción del dolor en una cohorte bien caracterizada de mujeres del sur de España y (ii) evaluar la robustez de los resultados con un meta-análisis de estudios previos.
Material y métodos
Las pacientes proceden del proyecto al-Ándalus, centrado en el reclutamiento de una cohorte representativa de mujeres con FM de Andalucía. El análisis genético consistió en la extracción no órgánica de ADN, su cuantificación y estudio ad hoc, con un panel a la carta diseñado en la plataforma OpenArray® con el uso de sondas TaqMan ®. Las medidas del grado de actividad física de cada participante tuvieron lugar a través del uso, durante 9 días, de una pulsera de actividad física dotada de acelerómetro (GT3+, de Actigraph, Florida, EE.UU.). Durante este tiempo, se obviaron los datos recabados durante la noche. Para caracterizar el estado de salud general de las pacientes y su percepción del dolor, se utilizaron los cuestionarios habituales, como el cuestionario de impacto de la FM (FIQ), el cuestionario de salud general SF-36, la escala visual análoga del dolor (VAS) y el cuestionario de autoeficacia del dolor crónico (CPSS). EL estudio estadístico de todos estos datos se realizó en R. Para los datos genéticos, también se aplicó el análisis de equilibrio de ligamiento de Hardy-Weinberg (HWE). Por último, se comprobó la robustez de los resultados con un meta-análisis centrado en 6 polimorfismos del gen COMT.
Resultados
Tras filtrar los polimorfismos que no cumplían los criterios, se incluyeron un total de 51. De ellos, se observó una relación individual genotipo-fenotipo entre el umbral del dolor por presión y dos polimorfismos (rs6311 y rs6313) del gen que codifica el receptor 2A de la 5-hidroxitriptamina, HTR2. Esta asociación solo resultaba significativa si se tomaba por válido el modelo de herencia genética de sobredominancia, pues los individuos con genotipo CC/TT tenían un mayor umbral de dolor que aquellos con el genotipo CT. En lo referente a la interacción gen-gen, dos polimorfismos de los genes COMT y OPRM1 (rs4818 y rs1799971, respectivamente) mostraron interacción estadísticamente significativa con la catastrofización del dolor bajo el modelo de herencia genética de codominancia. Así, los individuos del genoticpo CG del rs4818 sufrían de una mayor catastrofización del dolor si portaban, simultáneamente, el genotipo GG del rs1799971, en comparación con aquellos que tenían el genotipo GG en este último polimorfismo. La interacción gen-sedentarismo y gen-actividad física apenas mostró resultados estadísticamente significativos. En último lugar, el estudio funcional In silico de los potenciales efectos clínicos (apoyado en la plataforma DAVID) y el meta-análisis apuntaron simultáneamente al polimorfismo rs4680 que no solo producía un cambio aminoacídico (Val>Met) en la proteína con implicaciones en el metabolismo de fármacos como el tramadol, la metadona o la morfina, sino que lo vinculaba al procesamiento del dolor en pacientes de FM de otros estudios.
La visión de PRONACERA
Sin duda, estamos ante un estudio científico de primer nivel en el que, con técnicas avanzadas y multidisciplinares, han conseguido caracterizar el papel de las interacciones gen-ambiente en un proceso esencial en la FM: la percepción y gestión del dolor. La implicación del polimorfismo rs4680 del gen COMT arroja algo de luz en el estudio molecular de la patología, apuntando hacia la vía dopaminérgica como vía clave en estudios de futuro. En Pronacera somos conscientes de la importancia de estudiar la enfermedad desde un punto de vista multifactorial, pues estudios como el que se ha resumido en este escrito demuestran la tremenda influencia de los hábitos de las pacientes y su entorno en los síntomas que estas sufren. Por ello, estamos en pleno desarrollo de un potente estudio, financiado con fondos del Centro para el Desarrollo Tecnológico e Industrial (CDTI) del Ministerio de Ciencia, que se centra en el efecto del consumo de Aceite de Oliva Virgen Extra en la microbiota intestinal y el proteoma plasmático de personas que padecen FM. Con él, pretendemos ampliar el conocimiento existente en el binomio entorno-salud tan interrelacionado en la enfermedad.
Jorge Antolín Ramírez
Interplay between genetics and lifestyle on pain susceptibility in women with fibromyalgia: The al-Ándalus project.
Interacción entre genética y el estilo de vida en la susceptibilidad al dolor en mujeres con fibromialgia: el proyecto al-Ándalus
Rheumatology (Oxford) 2021 Dec 7;keab911. doi: 10.1093/rheumatology/keab911
Fernando Estévez-López, Juan M. Guerrero-González, Diego Salazar-Tortosa, Daniel Camiletti-Moirón, Blanca Gavilán-Carrera, Virginia A. Aparicio , Pedro Acosta-Manzano, Inmaculada C. Álvarez-Gallardo, Víctor Segura-Jiménez, Alberto Soriano-Maldonado, Rinie Geenen, Manuel Delgado-Fernández, Luis J. Martínez-González, Jonatan R. Ruiz, María J. Álvarez-Cubero,
